Ertugliflozin API

Ataliad Dewisol Uchel Iawn o Gludwyr SGLT2 Arennol

Detholusrwydd Targed: Mae Ertugliflozin yn arddangos mwy na 2,000 o ddetholusrwydd plyg ar gyfer SGLT2 dros SGLT1 (a fynegir yn bennaf yn y coluddyn bach a myocardiwm), gan sicrhau ataliad manwl gywir o adamsugniad glwcos arennol tra'n dileu effeithiau andwyol gastroberfeddol oddi ar y targed.

Mecanwaith Gweithredu: Yn clymu'n gystadleuol â'r cludwr SGLT2 yn y segment S1 o tiwbiau procsimol arennol, gan rwystro 30% -50% o glwcos wedi'i hidlo ac adamsugniad sodiwm sy'n cyd-fynd ag ef, gan ostwng glwcos plasma a chymell diuresis natriwretig.

Adfer Adborth Tubuloglomerwlaidd a Lleihau Pwysedd Mewnglomerwlaidd

Mae mwy o gyflenwad sodiwm i'r macwla densa yn actifadu adborth tiwboglomerwlaidd, gan sbarduno cyfyngiad arteriolar afferol i leddfu gor-hidlo mewnglomerwlaidd, hyperperfusion, ac anaf straen corfforol.

Newid Sbstrad Metabolaidd a Diogelu Mitocondriaidd

Yn achosi-cyflwr metabolig cyflym, gan hybu lipolysis a chetogenesis hepatig (ee, -hydroxybutyrate). Mae cardiomyocytes a chelloedd arennol yn defnyddio cyrff ceton fel tanwydd ynni effeithlon, gan gynyddu cynhyrchiant ATP a lleihau'r defnydd o ocsigen.

Cwestiwn ymchwil pwysig yw sut y gall datguddiad systemig ac ysgarthiad glwcos wrinol symud i wahanol gyfeiriadau. Yn yr astudiaeth o nam ar yr arennau a ddisgrifiwyd yn y label cynnyrch UDA, cynyddodd datguddiad plasma ertugliflozin wrth i weithrediad yr arennau ddirywio, tra bod ysgarthiad glwcos wrinol 24-awr wedi gostwng gyda mwy o nam arennol. Felly nid yw crynodiad uwch o gyffuriau plasma o reidrwydd yn dangos ymateb cryfach i ysgarthu glwcos.

Dylai astudiaethau anifeiliaid a chlinigol fesur swyddogaeth yr arennau, glwcos yn y gwaed neu lwyth glwcos wedi'i hidlo, crynodiad cyffuriau plasma, ac ysgarthiad glwcos wrinol gyda'i gilydd. Gall dehongli gweithgaredd ffarmacodynamig o grynodiad plasma yn unig guddio gwahaniaethau a achosir gan y model afiechyd.

Mae Ertugliflozin yn cael ei glirio'n bennaf trwy O-glucuronidation wedi'i gyfryngu gan UGT1A9 ac UGT2B7, gan ffurfio dau fetabolyn glwcwronid. Mae metaboledd ocsideiddiol cyfryngol CYP-yn llwybr llai. Mae Ertugliflozin hefyd yn swbstrad o P-glycoprotein (P-gp) a BCRP. Mae'r priodweddau hyn yn ei gwneud yn ddefnyddiol ar gyfer astudiaethau o glucuronidation, adnabod metabolion, a chludo pilenni.

Dylai astudiaethau rhyngweithio wahaniaethu rhwng ataliad ensymau, anwythiad ensymau, a statws swbstrad cludwr. Nid yw bod yn swbstrad cludo, ynddo'i hun, yn sefydlu rhyngweithiad clinigol arwyddocaol gyda phob atalydd y cludwr hwnnw.

Gwerthusodd VERTIS CV ertugliflozin mewn pobl â diabetes math 2 a sefydlu clefyd cardiofasgwlaidd atherosglerotig. Roedd ei ganlyniad cardiofasgwlaidd cyfansawdd cynradd yn bodloni'r maen prawf ar gyfer noninferiority yn erbyn plasebo; ni ddylid disgrifio'r canlyniad fel prawf o ragoriaeth ar gyfer lleihau digwyddiadau cardiofasgwlaidd mawr. Nododd dadansoddiadau fod risg is o fynd i'r ysbyty am y tro cyntaf oherwydd methiant y galon, tra bod canlyniadau archwiliadol arennau'n darparu sail ar gyfer ymchwiliad pellach. Dylid nodi statws a dehongliad ystadegol pob pwynt terfyn ar wahân.

Dylai ymchwil diogelwch fynd i'r afael â risgiau sy'n gysylltiedig ag ataliad SGLT2. Mae labelu cyfredol yr UD yn rhybuddio am ketoasidosis, disbyddiad cyfaint, heintiau'r llwybr wrinol, heintiau mycotig gwenerol, ffasgiitis necrotizing y perinewm, a-trychiadau coesau is. Mae angen rhoi sylw i hypoglycemia hefyd pan ddefnyddir ertugliflozin gydag inswlin neu secretagogau inswlin. Gall cetoasidosis ddigwydd heb y lefel o hyperglycemia a ddisgwylir fel arfer, felly ni all darlleniad glwcos yn y gwaed yn unig ei eithrio.

Dylai API ac astudiaethau anifeiliaid gysylltu dos a weinyddir â datguddiad systemig wedi'i fesur, gweithrediad yr arennau, statws hylif, a -bwyntiau terfyn cysylltiedig â cheton. Ni all crynodiad sy'n ymddangos yn ddiogel mewn model cell dethol gymryd lle tocsicoleg dos dro ar ôl tro nac asesiad o risg ddynol.

Diabetes a Glwcos Math 2 -Anhwylderau Metabolaidd lipid

Yn cael ei ddefnyddio'n eang i werthuso adferiad gweithrediad celloedd pancreatig o dan glucotoxicity, gwelliannau mewn sensitifrwydd inswlin, a rheoleiddio glwconeogenesis hepatig.

Diogelu Cardiofasgwlaidd ac Ailfodelu Myocardaidd

Wedi'i gyflogi mewn isgemia myocardaidd / anaf atdlifiad, hypertroffedd cardiaidd, a modelau methiant y galon i ymchwilio i'w effeithiolrwydd o ran gwanhau ffibrosis myocardaidd, gwella swyddogaeth endothelaidd, ac atal amlhau celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd.

Neffropathi Diabetig a Ffibrosis Arennol (CKD)

Cymhwysir i asesu gostyngiad mewn albwmin wrinol-i-cymhareb creattinin (UACR), ataliad epithelial tiwbaidd arennol-trosglwyddiad mesenchymal (EMT), a is-reoleiddio llwybr signalau TGF- 1/Smad.